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Atividade Financiada
Propriedades viscoelásticas do cérebro em Esclerose Múltipla e implicações em mecanomodulação de oligodendrócitos: uma abordagem celular e clínica
Brain Elasticity in Multiple Sclerosis and implications in mechanomodulation of oligodendrocytes: a cellular and clinical approach
Detalhes
Referência
PTDC/MED-NEU/29516/2017
PTDC/MED-NEU/29516/2017
Data de Início do Projeto
2018-07-26
2018-07-26
Data de Fim do Projeto
2022-07-25
2022-07-25
Coinvestigador Principal
-
Rui Manuel Dias Cortesão Dos Santos Bernardes
DB19-B18E-690C
0000-0002-6677-2754
Área Científica
Ciências médicas e da saúde
Ciências médicas e da saúde
Programa de Financiamento
Concurso para Financiamento de Projetos de Investigação Científica e Desenvolvimento Tecnológico em Todos os Domínios Científicos - 2017
Concurso para Financiamento de Projetos de Investigação Científica e Desenvolvimento Tecnológico em Todos os Domínios Científicos - 2017
Resumo
Células e matriz extracelular (ME) interagem mantendo a homeostase e mecanostase (homeostase mecânica) dos tecidos. A contractilidade intracelular é proporcional à rigidez extracelular, e as células respondem a alterações ligeiras na composição da ME e propriedades mecânicas dos tecidos secretando ou favorecendo a degradação de componentes da ME. Em situações patológicas, as células podem favorecer fibrose-produzindo ME excessiva em resposta a demasiada carga-, ou entrar em apoptose-no caso de falta de carga mecânica.
Foi demostrado recentemente pela técnica não-invasiva elastografia por ressonância magnética (ERM) que ocorre amolecimento cerebral com o envelhecimento. Contudo, indivíduos com esclerose múltipla (EM) apresentam valores anormalmente baixos de rigidez quando comparados com controlos da mesma idade, presumivelmente devido a perda de mecanostase e morte celular.
Demonstrámos recentemente que oligodendrócitos (OLs) são mecanosensíveis, exibindo problemas morfológicos, de diferenciação e maturação quando cultivados em substratos cuja rigidez era demasiado alta ou baixa em relação à rigidez fisiológica do cérebro. Propomos que a remodelação/degeneração e morte celular que ocorrem em EM causam desregulação da mecanostase célula-ME e consequentes problemas funcionais, promovendo a progressão da doença. A ME cerebral é altamente complexa e dificilmente sujeita a terapias que abordem de forma direta os seus múltiplos componentes desregulados. Assim, propomos utilizar fatores solúveis moduladores de proteínas-chave no processo de mecanorregulação e contractilidade intracelular, pretendendo mimetizar rigidez fisiológica num contexto de ME desregulada, obtendo-se potencialmente (i) melhor sobrevivência e função de OLs, e (ii) produção normalizada de ME.
Pretendemos abordar as implicações do amolecimento cerebral em EM e testar ideias inovadoras que abrirão novas avenidas para terapias futuras. Exploraremos os mecanismos subjacentes à sobrevivência e diferenciação de OLs num contexto de contractilidade intracelular, testando vários moduladores solúveis de mecanotransdução utilizando as nossas plataformas in vitro, com o intuito de mitigar os efeitos negativos de amolecimento excessivo em oligodendrócitos.
Realizar-se-á um estudo observacional longitudinal com doentes de EM. A rigidez cerebral será avaliada por ERM (complementado com avaliação clínica) durante a avaliação de rotina por ressonância magnética realizada imediatamente antes do início de tratamento com um fármaco de segunda linha que consideramos ser um bom candidato como potencial mecano-modulador e levando a aumento da contractilidade intracelular, sendo que os doentes tratados com o fármaco de primeira linha dimetilfumarato serão o grupo de controlo clínico. A re-avaliação da rigidez cerebral de cada doente será feita após 12 meses para comparação antes e após o tratamento.
Instituições
Instituições Principais
- Universidade de Coimbra Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC-UC)
Outras Instituições
- Universidade de Coimbra (UC)
- Universidade de Coimbra Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC-UC)
Financiamento 238.740,36 €
Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT) - Portugal
238.740,36 €